培恩青年医生第天第四章神经病理 [复制链接]

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——萨迪

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第四章

神经病理性疼痛发病机制

第一节

神经病理性疼痛的神经通路

三、痛觉自控装置-机体内源性调控系统

在人体内部存在有内源性镇痛系统，其内部含有内源性镇痛物质．可通过调控痛觉传递通路上的多种结构及其功能，自发产生镇痛效应，与此同时，机体内部还具有另一套功能相反的系统，即内源性易化系统，能够通过兴奋性作用导致痛敏感性增强。有趣的是，内源性镇痛和内源性易化两套装里共用了一部分脑结沟，由此可见，人体自身对疼痛的感知和调控的复杂性。

（一）内源性镇痛系统

1．内源性镇痛系统的主要结构

（1）中脑导水管周围灰质（periaqueductalgary，PAG）：20世纪60年代，邹冈等首先发现，在第三脑室旁灰质内微量注入吗啡时可诱导动物出现镇痛状态。之后有研究者证明，电刺激大鼠PAG使动物能够耐受腹部手术的疼痛而不产生明显的抗拒反应．由此奠定了PAC在内源性镇痛系统中的重要地位。在整个内源性镇痛系统中，中脑的PAG处于承上启下的关键性地位，来自高级中枢的影响集中到PAG，PAG的影响又可经各种神经回路到达脑和脊髓的许多部位。

PAG是痛觉传递的非特异传导径路，刺激PAG能获得显著的镇痛效果。刺激PAG的所有区都可以产生镇痛，但是以腹外侧区最为有效。电生理研究指出，刺激PAG对脊髓伤害感受神经元的活动有明显的抑制作用．这种抑制效应在伤害特异性神经元和伤害非特异性神经元上都可以现察到。PAG的这种下行抑制作用既有突触前抑制（presynapticinhibition）参与，也有突触后抑制（postsynapticinhibition）的作用。

（2）中缝大核（nucleusraphemagnus，NRM）：中缝核是沿脑干中缝附近分布的一系列核团的总称。中缝大核（NRM）位于延髓、介于上、下橄榄核之间。其头侧在斜方体头端移行为桥缝核，尾侧与苍白核延续，其腹侧邻连斜方体，两侧分别毗邻顶盖脊髓束和网状细胞核。中缝大核呈菱形，在面神经核中段最为发达，含较多的大、中型多极细胞，也有相当数目的小型浅染神经元，还可看到一些更大的多极神经元。NRM不仅是脑内5-HT能神经元胞体主要聚集地，还存在含有脑啡肽、去甲肾上腺素和P物质等的神经元。NRM的传人纤维部分来源于脊髓，但主要接受PAG的传入投射。NRM的传出纤维主要形成为中缝脊髓纤维和中缝三叉神经脊束纤维。

近年研究表明，NRM是对脊髓背角和三叉神经脊束核痛敏神经元发放下行抑制性投射的主要起始部位。刺激NRM能获得显著的镇痛效应，这种效应与5-HT和脑啡肽能物质的作用有关。电解损毁NRM或微量注射5-HT合成抑制剂或脑啡肽拮杭利纳洛酮能降低吗啡的镇痛效应，电针可激活NRM并降低动物的伤害性反应。由此可见，NRM在吗啡镇痛和针刺镇痛中都具有重要作用。

同时，PAG几乎没有或很少有向脊髓投射的纤维，却有大量向NRM投射的纤维。PAG神怪元放电频率改变伴随NRM神经元活动发生同步的或者相反的变化。所以，一般认为，PAG的效应是通过NRM中介实现的，但这并不能排除其他脑干核团中继PAG作用的可能性。

（3）蓝斑和外侧网状核：脑桥蓝斑（locusceruleus，LC）参与脊髓水平伤害性信息的下行控制。蓝斑向脊髓发出大量肾上腺素能纤维投射，电刺激蓝斑可抑制伤害性热刺激引起的甩尾反射，也可以抑制脊髓神经元对伤害性刺激的兴奋性反应。蓝斑内微量注射谷氨酸钠和吗啡也显示同样的镇痛效应。蓝斑在脊髓水平的作用既有突触前抑制，也有突触后抑制。

（4）其他脑区：刺激不同脑区，如间脑风、内侧视前区和隔区、内侧下丘脑、下丘脑弓状核等，都发现可抑制脊髓背角神经元的伤害性反应。刺激外侧下丘脑可抑制伤害性甩尾反射，且该效应通过NRM、以5-HT和兴奋性氨基酸为中介。另外，脑干内黑质、楔核、中缝背核等也对脊髓水平伤害性感受活动发挥抑制作用。

2．内源性镇痛物质上述的镇痛区域有许多神经传递物质参与止痛的作用，其中较重要的镇痛物质为脑啡肽（enkephalin）与5-羟色胺（serotonin）。

（1）脑啡肽：脑啡肽可由PAG或NRM神经元合成释放，经突触前抑制效应影响传入脊髓背角的痛觉神经纤维，如抑制SP的释放。

（2）5-羟色胺：5-羟色胺可由NRM投射至脊髓背角的神经纤维释放，通过刺激脑啡肽的释放而产生镇痛效应。

（二）内源性易化系统

中枢内源性痛觉调制系统包括下行抑制和下行易化系统两大部分。大约20年前，卓敏等提出下行易化系统的存在，并且初步证明，下行易化系统既相对独立，又与下行抑制系统发生着复杂的内在联系。

近年研究表明，下行易化系统包括前扣带回、下丘脑、杏仁核、PAG、延髓吻侧腹侧区（rostroventralmedulla，RVM）、孤束核和背侧网状核等结构。有趣的是，以上很多结构均出现于下行抑制通路研究中。由此说明，下行易化系统的功能性存在并非依赖中枢伸经系统的另外一套通路装置；脑内的结构对疼痛究竞发挥“抑制”还是“易化”效应，可能取决于其内在的信号分子以及相应的信号通路。

延髓吻侧腹侧区RVM是下行易化系统的一个重要核团，目前对其研究比较全面和清楚。RVM由中缝大核和位于网状巨细胞核腹侧的邻近网状结构组成。它接受前额叶皮层、下丘脑、PAG和臂旁核（parabrachialnucleus，PBN）等结构的传入，其传出纤维主要经过脊髓背外侧束（dorsolateralfuniculus，DLF）和腹外侧束（ven-trolateralfuniculus，VLF）下行到达延髓和脊髓背角。将N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）注射到RVM可易化甩尾反射，此易化作用可被NMDA受体阻滞剂所阻断；将利多卡因（lidocaine）注射到RVM或者局部损毁RVM，可减轻疼痛；双侧刺激RVM可易化触诱发痛和热痛敏。

目前认为，神经损伤后可通过两条通路激活下行易化系统：①神经损伤引起脊髓背角浅层表达神经激肽受体的神经元兴奋，将信息上传到臂旁核，然后通过杏仁核和下丘脑的中继间接引起RVM等下行易化系统的激活。以上的通路也称为脊髓-延髓-脊髓环路。②神经损伤后，神经损伤区及邻近未受损区的神经纤维产生大量自发放电，经背柱至薄束核，再上传入更高级中枢，进而激活RVM等下行易化系统。关于这条通路中从薄束核至RVM的解剖通路还不是特别清楚。

内源性痛觉下行调制系统在脊髓背角内释放5-HT作为主要神经递质而发挥下行调节作用。5-HT时伤害性信息的调节具有抑制、易化双相作用。产生双相作用的原因包括：①不同5-HT受体亚型的作用不同。5-HT1和5-HT5受体直接抑制神经元活动，5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT6几和5-HT7受体直接兴奋神经元活动；②5-HT受体分布的位置不同。5-HT受体位于初级传入纤维、兴奋性中间神经元和投射神经元；也可以位于抑制性中间神经元；因此会产生不同的作用。初步的临床试验证明；5-HT3受体拮抗剂tropisetron能够减轻纤维肌痛，静脉注射5-HT3受体拮抗剂ondansetron可以缓解患者的神经病理痛症状。

总之，内源性痛觉调制系统这一概念的提出以及有关下行抑制作用的深入研究，是近年来在痛觉研究方面的一个重要成就。在汇集脑的高级部位的各种传出活动对脊髓痛觉信号的传导起调制影响时，PAG和RVM等脑内结构起着最后驿站或共同通路的作用。但是，其具体机制尚不明确．还需要深入探索。

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