北京白癜风专科医院怎么走 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/140815/4449274.html脑分区稳态及细胞外间隙给药在中枢神经新药研发中的应用
来源
中国新药杂志,年第29卷第2期
作者
高泽宇，赵欣，林铭，蒲小平，韩鸿宾
1北京大学药学院分子与细胞药理学系
2北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室
3医院放射科，磁共振成像设备与技术北京市重点实验室
摘要
中枢神经系统疾病极大地影响着患者的生活质量。但是脑病新药的研发进展却陷入困境，在细胞实验中显示出较好活性的药物，在动物实验或临床试验中屡遭失败。近年研究表明，人们对于细胞外间隙的结构及生理条件的认识不充分是其原因之一。有学者提出脑分区稳态假说，认为脑内存在组织液引流的分区屏障，维持着脑内不同分区的稳态，这种假说为神经系统新型给药方式—细胞外间隙给药提供了理论基础。本文拟通过文献检索对脑分区稳态假说以及脑细胞外间隙给药在中枢神经系统新药研发中的应用前景进行综述。
关键词
脑分区稳态;细胞外间隙给药;新药研发;中枢神经系统疾病
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正文
_中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、脑卒中等，患者会出现不同方面、不同程度的记忆思维能力及肢体运动能力的丧失，不仅患者本人十分痛苦，生活质量急剧下降，且严重时生活无法自理，需要有人进行专门的护理，对患者家属及社会带来很大负担。因此，针对中枢神经系统疾病的药物研发曾经如火如荼，但是研发的结果却不尽如人意。以阿尔茨海默病为例，虽然各高校、科研机构、制药企业投入了巨大的人力财力，但自年美金刚被批准用于治疗中重度阿尔茨海默病以来，还没有新药再次问世。因为巨大的研发投入与微乎其微的成果产出，不少制药企业都有停止神经科学项目研发的打算，辉瑞公司就在年1月7日宣布了年将停止神经科学项目的研发，目前，已终止了阿尔茨海默病和癫痫等项目的研究程序。过去大家认为是疾病发生发展的机制不清楚，靶点不明确，或血脑屏障的存在使得药物难以进入脑组织导致了中枢神经系统疾病药物研发失败频发。但是，随着人们对于疾病认知程度的不断提高，提出了很多可用于药物研发的靶点;此外，针对血脑屏障的研究也有很大进展，出现了很多帮助药物透过血脑屏障的方法，如超声介导开放血脑屏障、载药纳米粒辅助透过血脑屏障等［1－2］。但药物研发失败仍然频发，那些体外活性良好的分子为什么在体内实验或者临床试验中表现不好呢?除与药物代谢、药物脂溶性等因素有关之外，学者提出了脑分区稳态的学说，认为由于脑分区稳态的存在使药物进入脑内后并不能有效地到达及分布到病理区域，从而导致药物无法发挥出治疗效果。
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脑分区稳态及细胞外间隙研究进展
脑组织在解剖学上由3个区室组成:神经细胞、血管系统和脑细胞外间隙［3］。虽然神经细胞长期以来被认为是大脑中最重要的功能元素，但它们只占总脑容量的70%～80%［4］。血管系统和脑细胞外间隙(extracellularspace，ECS)一起构成脑微环境，占据脑容量的其余部分并为神经细胞提供生存环境。ECS是存在于脑细胞和血管之间不规则的且相互连通的狭窄空隙，或称脑组织通道，是直径为20～60nm的微观结构［5］，是维系脑细胞生存内环境稳态结构的基本功能单元。由于技术手段的限制，对于ECS的探索所使用的方法主要是电化学法和光学示踪法，只能探测脑浅表区域或者距离μm内的ECS结构或功能信息［6］，因此脑深部广阔区域ECS的结构与功能尚未知。近年来，随着基础学科的不断发展，原有的技术手段得到了完善与补充，同时出现了多种生物物理方法等用于ECS特性的研究，常见的方法有放射性示踪剂、实时离子电渗、整合光学成像等。目前，实时离子电渗法(real-timeIontophoresis，RTI)是用于探索和量化活脑的脑细胞外间隙较常用的方法［7］。它使用离子选择性微电极来测量探针离子的浓度，以此进行研究，通过这种方法，可以测量得到ECS的2个物理参数:体积分数(ECS占据组织体积的比例)以及迂曲度(物质在通过大脑区域扩散时，与在没有障碍物的介质中相比，所遇到的相对阻碍)［8］。年，有研究者提出了一种新的基于磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)示踪剂的方法，使用一种顺磁性材料二乙烯五胺乙酸钆/钆喷酸葡甲胺盐(gadolinium-diethylenetriaminepentaaceticacid，Gd-DTPA)作为探针，通过磁示踪技术，测定ECS中的水扩散。该方法可以在数小时的时间范围内有效测量广泛区域的水扩散特性，而且可以实现动态过程的可视化。其基本的原理为:通过立体定向导入技术将Gd-DTPA导入到目标脑区的ECS内，Gd-DTPA主要保留在ECS中，并且可以缩短ECS中水分子中氢原子核的自旋晶格弛豫时间，并使其在Gd-DTPA的作用下在MRI上呈现高信号;同时由Gd-DTPA引起的信号强度(ΔSI)的增加与其浓度(C)在3．0TMRI上具有3-DT1WI线性相关，所以随着水分子在ECS中扩散，浓缩的Gd-DTPA被稀释并且信号强度逐渐减小，这表现为一系列MR图像上信号增强的衰减，且根据经典扩散方程，可以从MRI上任何感兴趣区域的ΔSI时间曲线中提取有效扩散系数［9－11］。他们将32只SD大鼠随机分为4组，注射部位分别为:尾状核(caudatenucleus，Cn)、丘脑(thalamus，T)、皮质(cortex，Cor)和黑质(substantianigra，Sn)，来验证该测量系统，计算并比较了这4个区域脑ECS的局部水扩散参数。其实验流程如图1［12］所示。根据测量计算的结果得出结论:大鼠脑内的ECS在生理上存在分区，每个分区都有独特的细胞间液(interstitialfluid，ISF)分布区域和引流速度［13］。即脑内存在可阻止ISF流动和其内物质转运的屏障，使ECS成为一个分区的系统，即ISF引流分区系统，其划分的特点在于物质在其中独特的分布区域和位于其中物质的运输能力不同。以此为基础，韩鸿宾［14］提出了脑分区稳态假说，认为脑器官除拥有血脑屏障对由循环系统而来的潜在危害进行屏障保护外，在脑内也存在组织液引流的分区屏障，从而可维系脑内不同分区的稳态。脑内组织液的引流遭到破坏［15］，脑内活性物质的浓度和扩散受到影响［16］，脑内分区稳态被破坏等，都将会影响中枢神经系统的功能，引起中枢神经系统疾病。因此，转运分区的发现和区域性脑稳态的假说可能给人们对脑病治疗方法的理解带来巨大的冲击［14］。关于ECS内ISF引流途径，经典解剖学理论认为，脑及脊髓内缺乏淋巴引流途径，因此，其废物的清除是长期存在的问题。目前，有研究者利用光学和MRI技术探究ISF引流有了一些新的发现，部分确定了ISF-脑脊液(cerebro-spinalfluid，CSF)联系形式以及ISF引流形式，如图2［12］所示。以下列出3种相关的引流途径:①ISF与CSF在脑室内可以通过室管膜间缝隙进行双向物质交换［17］。②通过大脑皮层表面胶质界膜和软膜，ISF与CSF进行双向物质交换［18］。③ISF沿着动脉及毛细血管基底膜直接转运到颈部淋巴结［19－20］。图2显示脑内ISF流入CSF的几条清除途径:①脑室及蛛网膜下腔内，ISF可以与CSF进行物质交换。②ISF可以穿过室管膜细胞进入脑室内(如图中A所示)。③ISF可以直接流入蛛网膜下腔(如图中B显示)。④ISF通过V-R间隙流入蛛网膜下腔内(如图中C所示);进入蛛网膜下腔后被蛛网膜粒回收进入静脉内，或沿着嗅神经通路进入颈部淋巴结。而且，ISF也可以直接沿着毛细血管及动脉壁直接进入颈部淋巴结(如图中D所示)。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
